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浅析2018年诺贝尔生理学或医学奖:PD-1/PD-L1是何方神圣?

2018-10-12 17:35    来源: 荆楚网   

  荆楚网消息(通讯员张林 姚品芳)北京时间10月1日下午17:30,2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自德克萨斯大学的研究者詹姆斯·艾利森(James P.Allison)教授和日本京都大学的本庶佑(Tasuku Honjo)教授因发现抑制负向免疫调节的新型癌症疗法而获得此奖。

  詹姆斯·艾利森(James P. Allison),美国免疫学家。艾利森在免疫细胞的分子表面发现,一种名为CTLA-4的蛋白起到了“分子刹车”的作用,从而终止免疫反应。抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。他的发现为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖,2015年获拉斯克临床医学研究奖等多项奖项。

  本庶佑(Honjo Tasuku),日本医生、医学家。本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1,2013年依此开创了癌症免疫疗法。因PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名,曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦·阿波特奖等重要荣誉。

  2018年诺贝尔生理医学奖授予了肿瘤免疫领域,可是令人遗憾的是,在该领域贡献同样巨大的美籍华人科学家陈列平教授却与诺贝尔奖失之交臂,陈列平因于全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法。陈列平在2014年获得全球免疫学界最高奖项--威廉·科利奖。

  肿瘤免疫疗法及其生物学原理

  那这个获大奖的火热到爆炸的肿瘤免疫疗法又是怎么一回事呢,下面给大家简单介绍一下。一直以来,利用抗肿瘤免疫反应一直是癌症免疫治疗的基本策略。一个多世纪以来,人们的努力主要集中在增强免疫激活机制上,这些机制被人类用来消灭入侵者,如病毒和细菌。这种“免疫增强化”策略通常无法达到客观缓解,并有频繁的免疫相关不良事件(irAEs)。

  目前肿瘤免疫治疗较成功的领域及研究的热点主要集中在“免疫检查点抑制剂”, 具体来说,不同于传统化疗和靶向治疗,原理是通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤,是一种全新的抗肿瘤治疗理念。这种肿瘤免疫疗法(抗PD疗法)在患者中取得了更高的客观缓解,且irAEs则少得多。这种肿瘤反应/毒性情况更佳的原因是作用机制的不同,此机制选择性地恢复肿瘤微环境中由肿瘤引起的免疫缺陷,这里称为“免疫正常化”。

  人体免疫系统中主要的“抗癌战士”称为“T细胞”,其表面有不同功能的受体,类似“油门”与“刹车”,被称为“检查点阻断剂”的药物可以松开刹车踩油门,与肿瘤作战。PD-1是其中的关键,作为一种细胞膜蛋白受体,正常情况下其功能是抑制T细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制。但许多肿瘤细胞利用这一点,让“刹车”一直工作,使T细胞功能被抑制,PD-1抗体则可以阻断这一通路,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

  PD-1/PD-L1是何方神圣?

  PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子,为免疫球蛋白超家族 ,是一个268氨基酸残基的膜蛋白。其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡,使肿瘤细胞获得免疫逃逸。

  PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

  PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达,它与 T细胞上的PD-1结合,抑制 T细胞增殖和活化,使T细胞处于失活状态,最终诱导免疫逃逸。两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合,上调T细胞的生长和增殖,增强 T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。

  PD-1/PD-L1抑制剂和肿瘤免疫疗法

  程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是免疫哨点单抗药物,其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见,是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗(nivolumab)和潘利珠单抗(pembrolizumab)属于PD-1抑制剂,主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗,对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)和阿维单抗(avelumab)已被批准用于治疗尿道上皮癌,还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。

  肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的又一重要手段。但PD-1/PD-L1抑制剂在临床实践中却面临很多的问题,比如治疗周期长,进口药物费用高昂。贵也就算了,关键是--还不是对每个患者都有效!

  针对大部分实体瘤,PD-1抗体的有效率大概10%-50%。用在不合适的人身上,不但不能缓解病情,还可能延误病情,造成疾病进展。因此,全世界科学家、医生和患者最关心的问题是:到底如何筛选合适的病人来进行合适的肿瘤免疫治疗。选择合适的生物标志物(PD-L1阳性表达情况,肿瘤突变负荷(TMB),MSI,EBV。)进行筛选病人进行针对性的治疗才是未来肿瘤治疗的方向。

  

编辑:黄涛
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